Качественные доклинические исследования - необходимый этап разработки и внедрения в клиническую практику новых лекарственных препаратов
Аннотация
Доклинические исследования - это испытания, проводимые обычно в условиях in vitro и in vivo на животных, до начала клинических исследований лекарственных веществ у человека. Они играют ключевую роль в разработке лекарственных препаратов. В рамках доклинических исследований выявляются новые соединения, обладающие полезными для человека биофармацевтическими и фармакокинетическими свойствами. В дополнение к этому, они позволяют ускорить переход от открытия нового действующего вещества к его последующей разработке в рамках клинических исследований, а также снизить временные и материальные затраты на последние. В рамках процесса доклинической разработки лекарственного препарата выделяют три основных направления: изучение фармакологической активности действующего вещества; изучение фармакокинетических свойств действующего вещества и лекарственной формы; изучение токсикологических свойств действующего вещества. В статье приводятся современные требования к проведению доклинических исследований лекарственных препаратов с практическими примерами.
Об авторе
А. Н. Васильев
ФГБУ Научный центр экспертизы средств медицинского применения, Центр экспертизы и контроля готовых лекарственных средств, Москва
Россия
Россия
Список литературы
1. Международная конференция по гармонизации технических требований к регистрации лекарственных препаратов для медицинского применения [официальный сайт]. URL: http://www.ich.org/products/guide-lines/safety/article/safety-guidelines.html (дата обращения: 28.11.2011).
2. Guidance on Nonclinical Safety Studies for the Conduct of Human Clinical Trials and Marketing Authorization For Pharmaceuticals, M3(R2). Международная конференция по гармонизации технических требований к регистрации лекарственных препаратов для медицинского применения [официальный сайт]. URL: http://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Multidisciplinary/M3_R2/Step4/M3_R2_Guideline.pdf (дата об ращения: 29.11.2011).
3. Европейское агентство по лекарственным средствам [официальный сайт]. URL: http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curI=pages/regulation/general/general_content_000083.jsp&mid=WC0b01ac0580027548 (дата обращения: 28.11.2011).
4. Администрация по товарам медицинского потребления Австралии [официальный сайт]. URL: http://www.tga.gov.au/industry/pm-euguidelines-adopted-nonclinical.htm (дата обращения: 28.11.2011).
5. Handbook: good laboratory practice (GLP): quality practices for regulated non-clinical research and development - 2nd ed. WHO Library Cataloguing-in-Publication Data [официальный сайт ВОЗ]. URL: http://apps.who.int/tdr/publications/training-guideline-publications/good-laboratory-practice-handbook/pdf/glp-handbook.pdf (дата обращения: 29 11.2011).
6. Lees P., Cunningham F.M., Elliott J. Principles of pharmacodynamics and their applications in veterinary pharmacology. J Vet Pharmacol Ther 2004; 27: 6: 397-414.
7. The Common Technical Document for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use: Safety - M4S(R2). Nonclinical overview and nonclinical summaries of module 2, organisation of module 4 Международная конференция по гармонизации технических требований к регистрации лекарственных препаратов для медицинского применения [официальный сайт]. URL: http://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/CTD/M4__R2__Safety/M4S_R2_.pdf (дата обращения: 28.11.2011).
8. Safety Pharmacology Studies for Human Pharmaceuticals, S7A. Международная конференция по гармонизации технических требований к регистрации лекарственных препаратов для медицинского применения [официальный сайт]. URL: http://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Safety/S7A/Step4/S7A_Guideline.pdf (дата обращения: 28.11.2011).
9. Concept Paper on The Development of a CHMP Guideline on the Non-Clinical Requirements to Support Early Phase I Clinical Trials with Pharmaceutical Compounds. Committee for Medicinal Products for Human Use (EMEA/CHMP/SWP/91850/2006) официальный сайт Европейского агентства по лекарственным средствам]. URL: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/10/WC500003979.pdf (дата обращения: 29.11.2011).
10. The Non-Clinical Evaluation of the Potential for Delayed Ventricular Repolarization (QT Interval Prolongation) by Human Pharmaceuticals, S7B. Международная конференция по гармонизации технических требований к регистрации лекарственных препаратов для медицинского применения [официальный сайт]. URL: http://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Safety/S7B/Step4/S7B_Guideline.pdf (дата обращения: 28.11.2011).
11. Pharmacokinetics. In Mosby's Dictionary of Medicine, Nursing, & Health Professions, 2009 [электронный ресурс]. URL: http://www.credoreference.com/entry/ehsmosbymed/pharmacokinetics (дата обращения: 28.11.2011).
12. Pharmacokinetics and Metabolic Studies in the Safety Evaluation of New Medicinal Products in Animals. Директива 75/318/EEC [официальный сайт Европейского агентства по лекарственным средствам]. URL: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500002886.pdf (дата обращения: 28.11.2011).
13. Questions and answers on the withdrawal of the 'Note for guidance on single dose toxicity. Committee for Medicinal Products for Human Use (EMA/CHMP/SWP/81714/2010) [официальный сайт Европейского агентства по лекарственным средствам]. URL: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2010/07/WC500094590.pdf (дата обращения: 29.11.2011).
14. Repeated dose toxicity. Committee for Medicinal Products for Human Use (CPMP/SWP/1042/99). [официальный сайт Европейского агентства по лекарственным средствам]. URL: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003102.pdf (дата обращения: 29.11.2011).
15. Guideline on Repeated Dose Toxicity. Committee for Human Medicinal Products (CPMP/SWP/1042/99 Rev 1 Corr*) [официальный сайт Европейского агентства по лекарственным средствам]. URL: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2010/03/WC500079536.pdf (дата обращения: 29.11.2011).
16. Duration of Chronic Toxicity Testing in Animals (Rodent and Non Rodent Toxicity Testing), S4. Международная конференция по гармонизации технических требований к регистрации лекарственных препаратов для медицинского применения [официальный сайт]. URL: http://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Safety/S4/Step4/S4_Guideline.pdf (дата обращения: 29.11.2011).
17. Non-clinical local tolerance testing of medicinal products. Committee for Human Medicinal Products (CPMP/SWP/2145/00) [официальный сайт Европейского агентства по лекарственным средствам]. URL: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003315.pdf (дата обращения: 29.11.2011).
18. Concept paper on the need for revision of the Guideline on non-clinical local tolerance testing of medicinal products. Committee for Human Medicinal Products (CPMP/SWP/2145/00) [официальный сайт Европейского агентства по лекарственным средствам]. URL: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2011/07/WC500109476.pdf (дата обращения: 29.11.2011).
19. Guidance on Specific Aspects of Regulatory Genotoxicity Tests for Pharmaceuticals, S2A. Международная конференция по гармонизации технических требований к регистрации лекарственных препаратов для медицинского применения [официальный сайт Европейского агентства по лекарственным средствам]. URL: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003146.pdf (дата обращения: 30.11.2011).
20. Genotoxicity: a Standard Battery for Genotoxicity Testing of Pharmaceuticals, S2B. Международная конференция по гармонизации технических требований к регистрации лекарственных препаратов для медицинского применения [официальный сайт Европейского агентства по лекарственным средствам]. URL: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003147.pdf (30.11.2011).
21. Guidance on Genotoxicity Testing and Data Interpretation for Pharmaceuticals Intended for Human Use, S2(R1). Международная конференция по гармонизации технических требований к регистрации лекарственных препаратов для медицинского применения [официальный сайт]. URL: http://www.ich.org/fileadmin/Public_ Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Safety/S2_R1/Step4/S2R1_Step4.pdf (дата обращения: 30.11.2011).
22. Guideline on the Limits of Genotoxic Impurities. Committee for Human Medicinal Products (EMEA/CHMP/QWP/251344/2006) [официальный сайт Европейского агентства по лекарственным средствам]. URL: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500002903.pdf (дата обращения: 30.11.2011).
23. CHMP SWP Reflection Paper on The Assessment of the Genotoxic Potential of Antisense Oligodeoxynucleotides. Committee for Human Medicinal Products (Doc. Ref.EMEA/CHMP/SWP/199726/2004) [официальный сайт Европейского агентства по лекарственным средствам]. URL: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003149.pdf (дата обращения: 30.11.2011).
24. Position Paper on the genotoxic and carcinogenic potential of phenolphthalein. Committee for Human Medicinal Products (CPMP/818/97) [официальный сайт Европейского агентства по лекарственным средствам]. URL: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Position_statement/2009/09/WC500003148.pdf (дата обращения: 30.11.2011).
25. Guideline on the Need for Carcinogenicity Studies of Pharmaceuticals, S1A. Международная конференция по гармонизации технических требований к регистрации лекарственных препаратов для медицинского применения [официальный сайт]. URL: http://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Safety/S1A/Step4/S1A_Guideline.pdf (дата обращения: 30.11.2011).
26. Testing for Carcinogenicity of Pharmaceuticals, S1B. Международная конференция по гармонизации технических требований к регистрации лекарственных препаратов для медицинского применения [официальный сайт]. URL: http://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Safety/S1B/Step4/S1B_Guideline.pdf (дата обращения: 30.11.2011).
27. Carcinogenic potential. Committee for Human Medicinal Products (CPMP/SWP/2877/00) [официальный сайт Европейского агентства по лекарственным средствам]. URL: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003258.pdf (дата обращения: 30.11.2011).
28. Dose Selection for Carcinogenicity Studies of Pharmaceuticals, S1C(R2). Международная конференция по гармонизации технических требований к регистрации лекарственных препаратов для медицинского применения [официальный сайт]. URL: http://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Safety/S1C_R2/Step4/S1C_R_Guideline.pdf (дата обращения: 30.11.2011).
29. CHMP SWP Conclusions and recommendations on the use of genetically modified animal models for carcinogenicity assessment. Committee for Human Medicinal Products (CPMP/SWP/2592/02 Rev 1) [официальный сайт Европейского агентства по лекарственным средствам]. URL: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document _library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003257.pdf (дата обращения: 30.11.2011).
30. Points to consider on the Non-clinical assessment of the carcinogenic potential of human insulin analogues. Committee for Human Medicinal Products (CPMP/SWP/372/01) [официальный сайт Европейского агентства по лекарственным средствам]. URL: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003252.pdf (дата обращения: 30.11.2011).
31. Carcinogenicity Evaluation of Medicinal Products for the Treatment of HIV Infection. Committee for Human Medicinal Products (EMEA/194898/2006) [официальный сайт Европейского агентства по лекарственным средствам]. URL: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC5000 03255.pdf (дата обращения: 30.11.2011).
32. Detection of Toxicity To Reproduction for Medicinal Products & Toxicity to Male Fertility, S5(R2). Международная конференция по гармонизации технических требований к регистрации лекарственных препаратов для медицинского применения [официальный сайт]. URL: http://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Safety/S5_R2/Step4/S5_R2__Guideline.pdf (дата обращения: 30.11.2011).
33. Risk Assessment of Medicinal Products on Human Reproduction and Lactation: From Data to Labelling. Committee for Human Medicinal Products (EMEA/CHMP/203927/05) [официальный сайт Европейского агентства по лекарственным средствам]. URL: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003307.pdf (дата обращения: 30.11.2011).
34. Points to consider on the Need for assessment of reproduction toxicity of human insulin analogues. Committee for Human Medicinal Products (CHMP/SWP/169215/05) [официальный сайт Европейского агентства по лекарственным средствам]. URL: http://www.ema.europa.eu/ docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003309.pdf (дата обращения: 30.11.2011).
35. Need for Non-Clinical Testing in Juvenile Animals on Human Pharmaceuticals for Paediatric Indications. Committee for Human Medicinal Products (CHMP/SWP/169215/05) [официальный сайт Европейского агентства по лекарственным средствам]. URL: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003305.pdf (дата обращения: 30.11.2011).
36. Note for Guidance on Toxicokinetics: The Assessment of Systemic Exposure in Toxicity Studies, S3A. Международная конференция по гармонизации технических требований к регистрации лекарственных препаратов для медицинского применения [официальный сайт]. URL: http://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_ Products/Guidelines/Safety/S3A/Step4/S3A_Guideline.pdf (дата обращения: 30.11.2011).
37. Immunotoxicity Studies for Human Pharmaceuticals, S8. Международная конференция по гармонизации технических требований к регистрации лекарственных препаратов для медицинского применения [официальный сайт]. URL: http://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Safety/S8/Step4/S8_Guideline.pdf (дата обращения: 30.11.2011).
38. Guidance on Photosafety Testing. Committee for Human Medicinal Products (CHMP/SWP/398/01) [официальный сайт Европейского агентства по лекарственным средствам]. URL: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003353.pdf (дата обращения: 30.11.2011).
39. Photosafety Evaluation of Pharmaceuticals, S10 (Final Concept Paper). Международная конференция по гармонизации технических требований к регистрации лекарственных препаратов для медицинского применения [официальный сайт]. URL: http://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Safety/S10/Concept_Paper/S10_Final_Concept_Paper_June_2010x.pdf (дата обращения: 30.11.2011).
40. Non-clinical guideline on drug-induced hepatotoxicity // Committee for Human Medicinal Products (CHMP/SWP/150115/06) [официальный сайт Европейского агентства по лекарственным средствам]. URL: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2010/07/WC500094591.pdf (дата обращения: 30.11.2011).
41. Non-Clinical Investigation of the Dependence Potential of Medicinal Products. Committee for Human Medicinal Products (CHMP/SWP/94227/04) [официальный сайт Европейского агентства по лекарственным средствам]. URL: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003360.pdf (дата обращения: 30.11.2011).
42. Background to the CPMP Position Paper on selective serotonin uptake inhibitors (SSRIs) and dependency/withdrawal reactions. Committee for Human Medicinal Products (EMEA/CPMP/2775/99) [официальный сайт Европейского агентства по лекарственным средствам]. URL: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003357.pdf (дата обращения: 30.11.2011).
43. Background to the CPMP Position Paper on possible pre-clinical studies to investigate addiction and dependence/withdrawal related to the use of selective serotonin uptake inhibitors (SSRIs). Committee for Human Medicinal Products (CPMP/2278/00) [официальный сайт Европейского агентства по лекарственным средствам]. URL: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003464.pdf (дата обращения: 30.11.2011).
44. Nonclinical Evaluation for Anticancer Pharmaceuticals, S9. Международная конференция по гармонизации технических требований к регистрации лекарственных препаратов для медицинского применения [официальный сайт]. URL: http://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Safety/S9/Step4/S9_Step4_Guideline.pdf (дата обращения: 30.11.2011).
45. Medicinal Gases: Pharmaceutical Documentation (including recommen dation on non-clinical safety requirements for well established medicinal gases). Committee for Human Medicinal Products (CPMP/QWP/1719/00) [официальный сайт Европейского агентства по лекарственным средствам]. URL: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC5000 03450.pdf (дата обращения: 01.12.2011).
46. Non-Clinical Development of Fixed Combinations of Medicinal Products. Committee for Human Medicinal Products (CHMP/GTWP/125459/2006) [официальный сайт Европейского агентства по лекарственныш средствам]. URL: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/10/WC5000 03976.pdf (дата обращения: 01.12.2011).
47. Investigation of chiral active substances. Директива Европейского Союза 75/318/EEC ) [официальный сайт Европейского агентства по лекарственным средствам]. URL: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500002816. pdf (дата обращения: 01.12.2011).
48. Preclinical Safety Evaluation of Biotechnology-Derived Pharmaceuticals, S6(R1). Международная конференция по гармонизации технических требований к регистрации лекарственных препаратов для медицинского применения [официальный сайт]. URL: http://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Safety/S6_R1/Step4/S6_R1_Guideline.pdf (дата обращения: 30.11.2011).
49. Comparability of medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance -annex on non-clinical and clinical issues. Committee for Human Medicinal Products (CPMP/3097/02*) [официальный сайт Европейского агентства по лекарственным средствам]. URL: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003963.pdf (дата обращения: 01.12.2011).
50. Pre-clinical pharmacological and toxicological testing of vaccines. Committee for Human Medicinal Products (CPMP/SWP/465/95) [официальный сайт Европейского агентства по лекарственным средствам]. URL: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/10/WC500004004.pdf (дата обращения: 01.12.2011).
51. Non-clinical studies required before first clinical use of gene therapy medicinal products. Committee for Human Medicinal Products (CHMP/GTWP/125459/2006) [официальный сайт Европейского агентства по лекарственным средствам]. URL: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003743.pdf (дата обращения: 01.12.2011).
52. Guideline on Scientific Requirements for The Environmental Risk Assessment of Gene Therapy Medicinal Products. Committee for Human Medicinal Products (Doc. Ref. EMEA/CHMP/GTWP/125491/2006) [официальный сайт Европейского агентства по лекарственным средствам]. URL: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003744.pdf (дата обращения: 01.12.2011).
53. Environmental Risk Assessment for Human Medicinal Products Containing or Consisting of GMOs. Постановление Совета ЕС 2309/93 [официальный сайт Европейского агентства по лекарственным средствам]. URL: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/10/WC500003989.pdf (дата обращения: 01.12.2011).
54. Questions and answers on the guideline on the environmental risk assessment of medicinal products for human use. Committee for Human Medicinal Products (EMA/CHMP/SWP/44609/2010) [официальный сайт Европейского агентства по лекарственным средствам]. URL: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Other/2011/04/WC500105107.pdf (дата обращения: 01.12.2011).
55. Directive 86/609/EEC on the Protection of Animals Used for Experimental and Other Scientific Purposes. ATLA 30, Supplement 2, 217-219, 2002.
56. Replacement of Animal Studies by in vitro Models // Committee for Human Medicinal Products (CHMP/SWP/728/95) [официальный сайт Европейского агентства по лекарственным средствам]. URL: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003354.pdf (дата обращения: 01.12.2011).
57. Concept paper on the Need for Revision of the Position on the Replacement of Animal Studies by in vitro Models (CPMP/SWP/728/95) // Committee for Human Medicinal Products (EMA/CHMP/ SWP/169839/2011) [официальный сайт Европейского агентства по лекарственным средствам]. URL: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2011/04/WC500105110.pdf (дата обращения: 01.12.2011).
58. Evaluation of Control Samples for Non - clinical Safety Studies: Checking for Contamination with the Test Substance. Committee for Human Medicinal Products (CHMP/GTWP/125459/2006) [официальный сайт Европейского агентства по лекарственным средствам]. URL: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/10/WC500003974.pdf (дата обращения: 01.12.2011).
59. Guideline on Strategies to Identify and Mitigate Risks for First-Inhuman Clinical Trials with Investigational Medicinal Products. Committee for Human Medicinal Products (EMEA/CHMP/SWP/28367/07) [официальный сайт Европейского агентства по лекарственным средствам]. URL: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_ guideline/2009/09/WC500002988.pdf(дата обращения: 01.12.2011).
Рецензия
Для цитирования:
Васильев А.Н. Качественные доклинические исследования - необходимый этап разработки и внедрения в клиническую практику новых лекарственных препаратов. Антибиотики и Химиотерапия. 2012;57(1-2):41-49.
For citation:
Vasilyev A.N. Good Preclinical Study, as an Obligatory Stage in Design and Clinical Use of New Medicinal Preparations. Antibiot Khimioter = Antibiotics and Chemotherapy. 2012;57(1-2):41-49. (In Russ.)
Просмотров: 526
Послать статью по эл. почте 